重庆市新思维

    1964年，Solomon G F首次构造了“心理神经免疫学（psychoneuroimmunology,PNI）”一词，但大量PNI研究则始于1975年，Ader和Cohen完成了免疫功能的条件性抑制论文之后[1]。1980年以前，免疫学教材也常常忽略免疫和中枢神经系统的双向交流问题。作为精神应激可以导致疾病的例证--创伤后应激障碍（PTSD），强调其应激源是超乎寻常并可导致个体感到害怕、无助或恐怖情绪体验的威胁生命的事件；临床主要表现为创伤性事件的再体验、回避/麻木和高警觉三大症状，且至少持续1个月。问题是PTSD一旦发生，就容易慢性化，其免疫学改变可能是PTSD合并其它躯体和精神疾病的核心生物学机制。本文着重就PTSD近年来的PNI研究及相关问题作一讨论。 

一、PTSD的免疫学改变
    早期研究主要集中在战争相关的男性慢性PTSD上。1993年，Watson等人记录25个越战PTSD组的迟发性超敏反应（DTH）这一反映细胞免疫（CMI）功能的试验，发现与20个越战但无PTSD组和28个一般居民比较，越战相关PTSD的CMI增强。一个大样本研究发现，286个越战部分PTSD组的DTH试验并不异于2179个越战但无PTSD组，而前组的白细胞和T细胞数量明显升高，特别是CD4亚型[2]。Mosnaim等（1993）对13个越战PTSD且合并药物使用障碍的患者进行另一个反映CMI的自然杀伤K细胞毒性试验（NKCC）显示，对蛋氨酸脑啡呔刺激的NKCC功能明显低于健康对照组，有趣的是，合并酒精使用障碍的PTSD的NKCC功能没有上述变化。对12个因各种创伤曾经患PTSD的男性患者进行研究发现，与48个有创伤经历但终生未患PTSD者比较，前者的淋巴细胞、T细胞数量下降，NKCC也是降低的[3]，说明PTSD的免疫学抑制可以长期化。Laudenslager等（1998）却发现了相反的结论，同样反映CMI的Ts和NK细胞数量并没有组间差异。还有人发现儿童虐待的女性PTSD的CD45RO﹕CD45RA的比例升高或DTH反应增强，表明淋巴细胞被激活[4] [5]。

 许多研究探讨了PTSD基础情况下的细胞因子功能，且多数涉及慢性炎症反应的标志—前炎症因子。前炎症因子，特别是IL-6与许多老化相关疾病的关系密切，如心血管疾病、骨质疏松症、关节炎、2型糖尿病、某些淋巴增生性疾病或癌症、阿尔采末病和牙周疾病[6]。血清IL-6水平可以预测老年人的功能残疾，由此可作为老年人健康损害的总体指标[7]。Maes等（1999）对车祸后4个月的9个PTSD患者（包括男、女）进行研究，发现他们基础血清IL-6和sIL-6R水平高于有车祸创伤但无PTSD的对照组。但也有相反的研究结果，如Baker DG等研究发现PTSD脑脊液IL-6升高，而血浆IL-6水平没有差异[8]。整形外科PTSD的sIL-6R和C反应蛋白水平与PTSD的症状相关，但与非PTSD病人之间比较没有差异[9]。另外Spivak（1997）研究了19个越战退伍的男性慢性PTSD的血清IL-1?，发现它们高于与之匹配的越战非PTSD组，与患者可的松水平、PTSD严重度、焦虑和抑郁不相关，但与PTSD的病程有关。TH1细胞因子一般与CMI有关，而TH2细胞因子更主要调节体液免疫（HI）功能。TH1/TH2的平衡紊乱可能与许多躯体疾病相关，如持续TH1细胞强烈应答，可能与自身免疫性疾病、不明原因的慢性炎症、迟发型超敏反应有关[10]，但探讨PTSD的TH1/TH2比例的研究极少[11]。如患牙周疾病的20个越战PTSD患者基础唾液IL-6水平高于非PTSD组，呈现TH2模式。另Spivak（1997）发现慢性PTSD的TH1指标sIL-2R，与对照组没有差异。

      2个研究检查了PTSD病人在免疫刺激后的细胞因子变化。如对12个曾患PTSD（各种创伤）经植物血凝素（PHA）刺激后，IL-4（TH2）和IFN-r（TH1）的全血水平明显下降[3]。对15个混合创伤PTSD患者经细菌内毒素（LPS）刺激后，IL-6反应比对照组更为迟钝[12]。是否PTSD患者经免疫刺激后的不同细胞因子都会下降？其机制不清楚。
二、神经内分泌和免疫系统的关系
    PNI领域中有关心理应激（PS）、中枢神经系统（CNS）和免疫系统（IS）的相互作用模式，尚不统一。绝大多数研究认为应激可以导致神经解剖和神经内分泌的改变，进而影响免疫反应，但这些系统相互作用的物质机理远没有完全搞清楚。有关CNS和IS之间的相互关系研究明确，包括淋巴器官的神经支配、神经内分泌系统和细胞因子CK）。 
1、CNS对IS的影响
    直接的是淋巴器官如胸腺、骨髓和脾都有NE能纤维支配。神经末梢和淋巴细胞的联系也呈突触样的。此外，T和B淋巴细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和NK细胞都分布有NE的α、β受体。NE神经纤维对免疫功能的影响要依据细胞类型的不同和细胞表面受体表达多少来确定是抑制还是刺激某些免疫功能。
    神经内分泌（NES）和SNS在对应激的长期生理反应过程中存在“矫枉过正”，进而产生有害的生理结果。NES中重要的是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，PTSD主要表现为基础可的松水平下降和HPA轴负性抑制的增强[13]。免疫和HPA的双向作用维持稳态平衡，两个系统的完整对恰当的应激反应很重要。有趣的是，免疫细胞与不同的神经内分泌激素有不同的敏感性导致了免疫与HPA轴不同的交互作用。可的松是重要的应激反应的作用因子，它可以调节CK和限制对自身抗原和炎症过程；可以降低前炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6和TH1样因子IL-2、IFN-γ，增加TH2样因子IL-4。这样，可的松总效应是降低CMI/HI和减弱炎症反应。但NES和SNS对人体免疫学改变的结论主要来自实验室急性应激研究，如有报道阿尔采末病患者的照料者的淋巴细胞对慢性升高的糖皮质激素并不敏感[14]。此外，其它NES激素如ACTH、CRF、神经肽-Y，滤泡刺激性激素、黄体生成素等也存在淋巴细胞受体，其中一些激素还对某些CK存在影响，如CRF可以增加IL-6和IL-2。神经胶质细胞和星型胶质细胞等分泌IL-1、6等CK，可以直接调节免疫系统。
2、IS对CNS的影响

 在遭受病毒或细菌等侵袭后，淋巴细胞可以产生诸如白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等CK。CK对对IS不同免疫细胞进行激活的同时，也直接或间接地影响着CNS。CK通过各种机制跨过血脑屏障，直接改变神经细胞点燃频率，影响HPA轴分泌，特别是促进ACTH产生。CNS 和腺垂体存在IL-1受体。IL-1尚可以影响催乳素、性激素、甲状腺素和GH 的分泌。
CK可以影响人的情绪和心理状态，确切机制不明了。健康志愿者在静脉注射细菌内毒素后血清TNF-α、IL-6、sIL-1ra升高，同时伴有焦虑、抑郁和认知不全[15]。IL-2对认知的影响特别明显，如海马发育和认知损害与IL-2基因的缺失有关[16]；一些接受IL-2联合化疗的肿瘤患者表现出认知损害)。C型肝炎病人采用TNF-γ治疗会出现PTSD症状。一些研究发现CK与PTSD的症状相关，但如何与症状相互影响的机制还有待阐明[11]。

PHA、ConA等有丝分裂原可以刺激T和B细胞产生ACTH和β–内啡肽。其它被激活免疫细胞还可以产生TSH、GH、脑啡肽、CRH 和P物质。IL-6与HPA作用，可直接刺激产生GCs、ACTH、CRH，也可上调外周血细胞GCR和GCR基因的表达[17]。另一个与HPA轴作用的典型T细胞生长因子和免疫调节因子是IL-2[17]，可以导致CRF和ACTH的释放增加。TH2样因子IL-10除了来自淋巴细胞产生以外，垂体、下丘脑和神经组织也可以分泌，还可促进CRF和ACTH的释放，有助于基础和应激情况下对GC的调节[18]。
CNS、NES和IS的相互作用就构成了一个反馈环路，用以调节免疫反应。CK相当于CNS的感官系统，帮助大脑识别一些非认知刺激如病毒、细菌、抗原和癌细胞等，所以，CK和CK受体就构成了CNS、NES和IS的重要中介物质。
三、影响免疫功能的心理社会学变量

1、 合病问题
    美国合病调查显示[19]，80%PTSD患者曾合并至少一种其它精神障碍，其中48%为重型抑郁障碍，22%为心境恶劣，16%为广泛性焦虑，30%为单纯恐怖症和28%为社交恐怖症。PTSD的合病尚存在性别间差异，如女性更易合并惊恐障碍，而男性更易合并物质滥用和行为障碍。PTSD根据合病的不同，其免疫学廓图也将有所差异。如重型抑郁症(MDD)常常表现地塞米松的脱抑制，而合并PTSD后则出现地塞米松的超抑制现象[20]。因此，2000年，Friedman提出PTSD合并MDD从生物学角度讲，不是两种精神障碍的简单合并，而是PTSD的抑郁亚型。
2、人格特质和应付方式
    有研究发现PTSD病人的NK细胞活力下降，但其中采取积极生活方式者的NK细胞活性要高于消极方式者[21]。一项纵向研究表明，人格和应付方式能够预测躯体疾病发病和死亡率[22]。人格、应付方式和情绪的交互作用对健康预测的作用也是明显的。如“D”型人格模式（抑郁和焦虑症状、社交抑制），可以预测10年后心脏病的发病和死亡率；具有乐观特质的人，其心脏病的健康结局要好一些。至少包括对应激生活事件的积极评价，发展正性幻想和乐观特质建立的积极情绪，其影响健康的途径不太清楚，可能包括直接通过内分泌和免疫系统作用和相应健康行为的间接影响。人格和应付方式与外周血免疫细胞数量和细胞免疫功能的调节有关[23]，因此，积极的应付方式、寻求宗教服务可以降低许多社区老年人的IL-6 水平。
3、社会支持
    许多资料表明社会隔离是疾病发生和死亡的主要危险因素。免疫改变是其中可能的生物学途径。人际关系和免疫功能的联系非常密切，如Baron等（1990）发现患泌尿系统癌症的丈夫若获得妻子好的社会支持以后，免疫反应也更好；有良好社会支持的医学生对B型肝炎疫苗有更强的免疫反应。婚姻质量与免疫和内分泌密切相关[24]，尽管Zautra等（1998）在随访了女性风湿性关节炎患者12周指出，有积极配偶作用模式和更少配偶批评的女性没有显示临床症状的明显变化，然而当亲密关系出现不和谐时，就会使个体产生抑郁和免疫功能的明显紊乱。
4、其它变量 
    如年龄，从生物学讲，情绪对健康损害影响大的时段是幼年和老年。许多研究证明强烈的负性情绪可以对成年人的免疫产生长久性改变，但也有可能是儿童早期创伤的远期结果[25]。老年人则显示与抑郁、不良应激更为相关的免疫功能损害。如性别，精神应激后的外周皮质醇没有性别差异，但对影响免疫系统的前炎症因子对皮质醇的敏感性却有性别差异，从而导致应激后不同性别间存在免疫改变的差异[26]。再者，精神病理学的性别差异，也可影响不同性别间情绪与健康关联程度。遗憾的是，情绪与健康关系的性别差异并没有引起一致注意，如一些研究样本只来自男性或女性或没有系统探讨性别影响。雌激素和雄性激素能够抑制IL-6表达, 因此推测随年龄增加的IL-6基因表达可能与内分泌系统的老化有关[6]。如种族和社会经济地位(SES)，SES在不同人群都显示了与它与疾病和死亡的许多病因相关。自身免疫疾病的种族差异可能受到CK基因多肽性的影响。
四、展望和结论

不少研究似乎支持PTSD呈现向TH2细胞因子的转变，但缺乏更为直接的证据。并且这种细胞因子转变是否是时间推移的结果，毕竟多数研究都来自慢性PTSD。由于样本和方法学差异，以及免疫学影响因素颇多，包括淋巴亚型、NKCC和DTH试验在内的PTSD免疫学改变的准确性质尚难确定；这些免疫学改变是中枢还是周围性的，是特质还是状态性的，并不清楚。如果PTSD的免疫改变是长期的，那么心理干预对恢复其免疫功能有多大好处，都是未来要探讨的问题。